Em 4 de outubro de 1501, a expedição comandada pelo navegador florentino Américo Vespúcio e o português André Gonçalves chegou à foz de um enorme rio. Os exploradores o batizaram de Rio São Francisco, que era festejado naquele dia. A população local chama o rio de de Velho Chico.
Varias etnias ocupavam as margens do rio: tamoios, cataguás, aricobés, tabajaras, amoipira, tupiná, ocren, sacragrinha, tupinambás e, sobretudo, os xacriabás. O nome indígena do rio São Francisco é Opará (“rio mar”) ou Pirapitinga.
A expedição exploradora, composta por três naus, havia chegado às costas brasileiras no dia 07 de agosto daquele ano, ancorando no litoral do atual Rio Grande do Norte, próximo ao Cabo de São Roque. A partir daí, rumou para o sul, fazendo sondagens, traçando cartas e roteiros e batizando os locais com nomes cristãos:
- Cabo de São Roque (16 de agosto),
- cabo de Santo Agostinho (28 de agosto),
- Rio São Francisco (4 de outubro),
- Baía de Todos os Santos (1º de novembro),
- Cabo de São Tomé (21 de dezembro),
- Rio de Janeiro (1º de janeiro de 1502),
- Angra dos Reis (6 de janeiro),
- São Sebastião (20 de janeiro),
- São Vicente (22 de janeiro),
- Cananeia, último ponto da costa estabelecido por Vespúcio.
Segundo o relato da primeira carta de Américo Vespúcio, a armada desceu até a altura do paralelo 32º sul, na vizinhança do Rio da Prata, percorrendo territórios espanhóis de acordo com os limites do Tratado de Tordesilhas.
A ocupação das margens do Velho Chico
Os franceses que já frequentavam a costa, estiveram no rio São Francisco por volta de 1526. Sua presença ficou marcada na denominação Porto dos Franceses dada a uma pequena baía próxima à foz. Nas proximidades, ocorreu o famoso naufrágio de uma nau que levava D. Pero Fernandes Sardinha, primeiro bispo do Brasil, em 1556. Escapando do naufrágio, o bispo foi preso e devorado pelos índios caetés.
O primeiro núcleo povoador das margens do rio foi a cidade de Penedo, no atual estado de Alagoas, fundado por Duarte Coelho, primeiro donatário de Pernambuco. Localizado a quase 40 km da costa, Penedo servia de entrada do sertão. Em 1637, os holandeses erigiram ali o Forte Maurício.
Duarte Coelho fez também uma expedição exploratória entre 1534 e 1550 que, saindo de Olinda, chegou ao local hoje denominado Bom Jesus da Lapa, localizado entre o cerrado e a caatinga. Pouco depois, por ordem do rei Dom João III, o governador-geral Tomé de Sousa, enviou em 1553 uma expedição para conhecer as nascentes do São Francisco. O roteiro dessa viagem e uma carta do padre jesuíta João de Azpilcueta Navarro que acompanhou a expedição são os primeiros documentos que descrevem o rio São Francisco.
Um dos grandes latifundiários da região foi Garcia d’Ávila que, em 1573, recebeu sesmaria que somavam mais de 70 léguas entre o rio São Francisco e o rio Parnaíba, no Piauí. Em 1663, Antonio Guedes Brito recebeu sesmarias na altura do povoado de Bom Jesus da Lapa, no oeste baiano. Para efetivar sua posse, Brito criou uma bandeira com duzentos homens para fundar fazendas de gado à custa do extermínio pelas armas de grande parte da população nativa. Os indígenas restantes foram escravizados.
Em 1675, jazidas de ouro são encontradas em afluentes do São Francisco pela bandeira de Lourenço de Castanho que massacrou os cataguases da região. Outras dezenas de expedições dos bandeirantes percorreram o São Francisco entre elas as de Domingos Jorge Velho e Borba Gato.
No final do século XVII, a maior fortuna do sertão do São Francisco era de Manuel Nunes Viana, dono de gado e extensas terras. Ele controlava o comércio do couro no vale do São Francisco e participava do contrabando do ouro para o porto de Salvador.
Guiados pela cobiça, os colonizadores foram dizimando os índios, que fugiam para o planalto central. Assim, ergueram-se os primeiros e pequenos arraiais, iniciando o domínio da região.
Outro fator importante da ocupação do vale do São Francisco foram as missões religiosas, iniciadas por frades capuchinhos bretões a partir de 1641.
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